En la quinta temporada, Martha toma un asiento en el senado estatal, y en la sexta temporada ella deja el programa. Eric Johnson como Whitney Fordman, el novio de Lana en la primera temporada, que se pone celoso de la amistad incipiente de Clark y Lana. Antes de ser elegido como Jason, Ackles fue segundo en la fila para el papel de Clark Kent. Aunque Jimmy Olsen de Ashmore fue asesinado, dijo que su personaje no era el «verdadero» Jimmy Olsen, su verdadero nombre se reveló como Henry James Olsen, el hermano menor de Jimmy, quien aparece brevemente en el final de la temporada ocho, está destinado a ser el Jimmy que trabaja con Clark y Lois. Freeman describió a su personaje como «feroz», «divertido» e «inteligente», al encontrar a Lex su principal objetivo de la temporada ocho. Lex y Chloe investigan sobre un crimen que Lionel cometió en el pasado. Editora del periódico de la escuela, su curiosidad periodística y su deseo de «exponer falsedades» y «saber la verdad» crean tensión con sus amigos (especialmente cuando investiga el pasado de Clark). Esta prenda con el número 14 del Flaco no puede faltar en toda colección que se precie. Schneider dejó el programa en el episodio número 100 de la serie, con Jonathan muriendo de un ataque al corazón en la noche de su victoria electoral.
El número de asistentes aumentó a 75 000 en 2008, de los cuales 65 000 era entradas vendidas. Aunque Cynthia Ettinger fue elegida originalmente como Martha Kent, durante la filmación de todo el mundo (incluido Ettinger) se dio cuenta de que no era la adecuada para el papel. Millar y Gough querían una cara reconocible para Smallville; estaban felices de elegir a Schneider como Jonathan porque se le conocía como Bo Duke de The Dukes of Hazzard, que Gough consideraba que aumentaba la creencia de que Schneider podría haber crecido dirigiendo una granja. El centrocampista gallego ha sido presentado como nuevo jugador de la Real Sociedad tras haber llegado a un acuerdo con el Celta de Vigo con razón de 14 millones de euros. Después de tres temporadas en la serie (dos como secundario), el personaje de Ashmore fue asesinado. Su personaje se menciona por primera vez en la temporada cinco, cuando Brainiac usa el cuerpo de Lex como un recipiente para el espíritu de Zod, y aparece en una esfera kryptoniana en el final de la temporada ocho. Callum Blue como Zod, una versión temprana del criminal de Krypton que fue enviado a la prisión de la Zona Fantasma.
Chloe se obsesiona con Clark y su secreto, Lex se enamora de una doctora llamada Helen Bryce y se compromete con ella. Jonathan obtiene poderes similares a los de Clark con la ayuda de Jor-El (pero se lanza a Clark los dos caen de la oficina de Lex, quien le hizo un trato de muchos millones), Jonathan lo devuelve a Smallville, mientras que Lex estuvo exiliado en una isla desierta luego de explotar el jet en su viaje de luna de miel; luego es rescatado. Y Jor-El presiona a Jonathan para que deje ir a Clark a cumplir su destino, llevando a un final inesperado en donde ciertas personas caen víctimas de las terribles circunstancias: Lex es envenenado, Chloe aparentemente muere en una explosión, Lionel podría ir preso, replicas camisetas futbol Jonathan cae inconsciente en las Cuevas Kawatche y Martha ve un extraño símbolo kriptoniano en llamas. Aquí veremos a Clark ya adolescente enfrentándose a varias situaciones: aprendiendo a manejar sus poderes, el hecho de sentirse algo responsable de la muerte de los padres de Lana, y de la pérdida de cabello de Lex Luthor, a quien salva la vida en un accidente; a que sus poderes son casi expuestos varias veces y la lucha de él contra los afectados de los meteoritos (gente con poderes gracias a su exposición con los meteoritos); que Lex empiece a espiarle por lo del accidente; los celos del novio de Lana; y la sobreprotección de sus padres.
Fue un personajes secundario en la primera temporada, Glover formó parte del elenco principal de las temporadas dos a siete, hasta que Lionel fue asesinado por Lex cerca del final de la séptima temporada. Ross dejó la serie al final de la tercera temporada, pero hizo una aparición especial en la séptima temporada. A pesar de que recibió la mejor crítica para la cuarta temporada y fue contratado para la quinta temporada, dejó el programa en el final de la cuarta temporada debido a su compromiso con Supernatural. Aunque Vandervoort no regresó regularmente para la octava temporada, tuvo apariciones como invitada para concluir su historia en «Bloodline» de la temporada ocho y «Supergirl» y «Prophecy» de la temporada diez. Allison Mack como Chloe Sullivan, una de las mejores amigas de Clark, que está enamorada de él (aunque sus sentimientos no son recíprocos). Muchos sucesos irónicos ocurren como la tensión entre Clark y Lana, ella misma descubre que es descendiente de una malvada hechicera francesa; Chloe descubre el secreto de Clark sin que él lo sepa, y algunos secretos sobre las deseadas Tres Piedras. Sam Jones III como Pete Ross, mejor amigo de Clark y la primera persona a quien Clark voluntariamente le cuenta su secreto.
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